乳腺癌腋窝处理的“降阶梯”策略，是近年来乳腺外科持续的研究热点。去年报道的SOUND研究讨论了接受保乳手术的部分低危患者能否避免前哨淋巴结活检；而在2024年SABCS大会上再次报道了与之类似的INSEMA研究。《肿瘤瞭望》在大会现场，邀请浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授解读该研究如下。
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编者按：乳腺癌腋窝处理的“降阶梯”策略，是近年来乳腺外科持续的研究热点。去年报道的SOUND研究讨论了接受保乳手术的部分低危患者能否避免前哨淋巴结活检；而在2024年SABCS大会上再次报道了与之类似的INSEMA研究。《肿瘤瞭望》在大会现场，邀请浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授解读该研究如下。
01
《肿瘤瞭望》：您认为INSEMA试验的研究设计有哪些创新之处？特别是其1:4的随机化比例，如何影响了研究的效率和结果解读？
陈益定教授：在这次SABCS大会口头报告中，我们刚刚聆听了INSEMA研究结果的汇报。INSEMA研究与此前报道的SOUND研究非常相似。这些研究的目的都是希望能够在一些相对低危的病人中，探索省略或免除前哨淋巴结活检（SLNB）的可能性。目前，在处理腋窝淋巴结时，前哨淋巴结活检是标准处理手段，尤其对于那些没有证据显示腋窝转移的患者。因此，研究者们想探究是否有些患者可以豁免前哨淋巴结活检，从而将乳腺癌的手术步骤进一步简化。
这项INSEMA研究与SOUND研究非常类似，都是在这些低危患者中进行观察，哪些患者在豁免前哨淋巴结活检后，与前哨淋巴结活检相比，具有相似的IDFS（无病生存期）甚至OS（总生存期），以及整体生活质量。然而，在临床设计上，INSEMA研究与SOUND研究有所不同。INSEMA研究采用了1:4的随机分组，即1位患者被随机分配到非SLNB组，就有4位患者被随机分配至SLNB组。这样的设计可能会让人疑惑，因为它会大大增加样本量，并可能导致一些潜在的阳性数据结果无法达到。
但当我们深入观察临床研究设计时，会发现它其实非常巧妙。它试图回答两个问题：第一个问题是，在这类低危病人中，非SLNB与SLNB相比是否能够达到非劣效性。这个问题在上午的大会报告中已经得到了讨论。第二个问题是，在所有进行SLNB的患者中，后期再次进行1:1的随机分组，即在1～3枚SLNB阳性的患者中，再随机分成两组：一组进行标准的腋窝清扫，另一组则不进行腋窝清扫。
因此，INSEMA研究最终会回答这两个问题。这样的临床研究设计为我们提供了两个重要信息：一是当SLNB仍是标准处理手段时，是否有一些患者能够豁免SLNB；二是SLNB 1～3枚淋巴结阳性的患者是否可以豁免腋窝清扫。由此可见INSEMA研究的临床研究设计非常巧妙，为我们对腋窝淋巴结的标准化处理提供了新的思路。
02
《肿瘤瞭望》：研究结果显示，省略前哨淋巴结活检（SLNB）在浸润性疾病无进展生存期（iDFS）方面与SLNB具有非劣效性。您如何看待这一发现对临床实践的影响？特别是对于低风险、激素受体阳性的早期浸润性乳腺癌患者，省略腋窝手术是否已成为一种安全可行的选择？
陈益定教授：如前所述，SOUND研究发布后，引发了诸多争议。这些争议主要集中在该研究入组患者的年龄偏大，且肿瘤较小，≤2厘米（T1期）。相比之下，INSEMA研究虽然允许T1、T2期，即肿瘤≤5厘米的患者入组，但在实际入组情况中，我们发现近90%以上的患者肿瘤都≤2厘米。此外，正如我们刚才提到的，在所有研究中，HR+/HER2-患者比例超过了95%。INSEMA研究指出50岁以下的患者也可以入组，但这类患者仅占10%。从这几个方面可以看出，尽管INSEMA研究的入组范围相较于SOUND研究更宽泛，但最终入组的患者特征与SOUND研究非常相似。
对于这些相对低危的患者，即刚才提到的研究中，SLNB组的5年IDFS为91.7%，而非SLNB组也达到了91.9%。这达到了当时研究设计的初衷，即对于这类低危患者，豁免前哨淋巴结活检的效果是非劣于进行前哨淋巴结活检的。这对于外科医生来说，确实让我们在临床实践中有了很多新的体会。因为现在乳腺癌的诊治过程中，早期病例越来越多，HR+/HER2-的患者也非常多。
在后续的研究评论中，演讲者也提到了，对于这类患者，我们应该使用超声检查来进一步了解腋窝淋巴结的情况。因为在很多前哨淋巴结活检的研究中，超声检查并不被认为是必需的，只要体检没有触及肿大淋巴结即可。但在这类患者中，我们更应该重视超声检查，并在术前进行评估。因为在这类患者中，90%以上的肿瘤还是≤2cm的，95%以上是HR+/HER2-的，而且真正小于50岁的患者只占10%。也就是说，对于那些50岁以上、肿瘤≤2cm、术前超声及体检均未探及肿大淋巴结，且能证实为HR+/HER2-的患者，在临床实践中是可以真正实现豁免前哨淋巴结活检的。
03
《肿瘤瞭望》：基于INSEMA试验的结果，您认为未来在腋窝手术省略方面的研究应重点关注哪些方向？是否存在尚未解决的问题或挑战，需要进一步的研究来解答？例如，对于新辅助化疗后的患者，省略SLNB的安全性如何评估？
陈益定教授：今日上午听取报告时，我深刻感受到早期乳腺癌患者的降阶梯治疗取得了显著进展，特别是在手术降阶梯方面。在INSEMA研究公布之前，我们已有两项研究（NRG Oncology/RTOG 9804与ECOG-ACRIN E5194）的联合分析，探讨了导管原位癌患者尝试省略放疗和内分泌治疗。对于浸润性癌，腋窝评估显得尤为重要，但现在的评估更多是为了评估术后整体治疗方案，而非直接进行治疗。
针对HR+/HER2-早期乳腺癌患者，若前哨淋巴结阳性，根据现有的强化辅助治疗研究，如NATALEE和monarchE，通常会采用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。此前，我们曾担心避免腋窝淋巴结活检可能导致前哨阳性的患者错过CDK4/6抑制剂治疗。然而，NATALEE研究结果揭示，中高危甚至淋巴结阴性的患者都有可能接受CDK4/6抑制剂治疗，这解决了我们的顾虑。因此，外科医生应考虑将豁免前哨淋巴结活检纳入议事日程，但前提是必须严格筛选病人。具体而言，年龄最好在50岁以上，肿瘤大小≤2cm，且术前能明确其免疫组化类型为HR阳性、HER2阴性。
此外，新辅助治疗后如何避免前哨淋巴结活检后的腋窝清扫也是一个值得关注的趋势。随着新辅助系统治疗的升阶梯，我们是否能在这样的背景下实现手术的降阶梯，值得深入研究。因为腋窝处理主要是提供预后信息和指导术后治疗方案，而非直接治疗。因此，我相信新辅助治疗后的前哨淋巴结活检，包括前哨淋巴结阳性后如何豁免腋窝清扫的研究将会日益增多。外科手术的降阶梯是近年来的总体趋势，也符合个体化治疗在外科手术方面的证据。它旨在让患者在治愈疾病的同时，获得身心和生理的双重康复，避免上肢活动障碍、水肿等并发症，减少过度创伤。这也是所有外科医生期望达到的目标。
随着INSEMA研究的公布，我们也期待更多关于新辅助治疗后的前哨淋巴结的研究。虽然目前已有针对ITC（孤立肿瘤细胞）的研究结果，但对于微转移、宏转移以及不同数量转移的病人是否可以豁免腋窝清扫，我们仍期待更多研究来解答。
基于当前情况，作为外科医生，我认为对于符合上述条件的保乳手术病人，我们可以放心地进行豁免前哨淋巴结活检的处理。对于新辅助治疗后的病人，我们期待更多临床研究提供证据，以便优化其腋窝处理方案。
陈益定教授
浙江大学医学院附属第二医院，主任医师，乳腺外科主任，博士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专委会常务委员
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常务委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国医促会乳腺疾病分会常务委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会副主委
浙江省抗癌协会乳腺癌专委会候任主委
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